Generación y Degeneración Neuronal en Vertebrados

En nuestro grupo estamos interesados en la integración de los mecanismos de proliferación celular versus salida de ciclo y diferenciación que resultan en el proceso de neurogénesis. También estamos interesados en la desregulación de estos mecanismos y su asociación con patologías neurodegenerativas . Empleamos para ello un abordaje multidisciplinar basado en técnicas morfológicas, bioquímicas, de biología molecular y de biología celular. Como sistemas de trabajo usamos tanto el ratón como el embrión de pollo.

1)Expresión y función de los genes proneurales y neurogénicos a lo largo del ciclo celular en los precursores neurales.
Hemos demostrado que los mecanismos de producción neuronal están ligados a la maquinaria del ciclo celular (Murciano et al., 2002; Cisneros et al., 2008). Queremos entender la base molecular de tal interrelación analizando la regulación de los promotores de los genes neurogénicos, la estabilidad de sus mRNAs y las modificaciones postraduccionales de los factores proneurales. Hemos demostrado que la proteína HuR es necesaria para la estabilización del mRNA de Delta1 (García-Domínguez et al., 2011). También hemos demostrado que la expression de Delta1 por delante de los frentes neurogénicos optimizan el proceso de neurogénesis al prevenir perturbaciones en la inhibición lateral y en la progresión del propio frente neurogénico (Formosa-Jordán et al., 2012; 2013).

2)Transducción de la señal del receptor de neurotrofinas p75 y ciclo celular
Estudiamos la participación de la translocación nuclear del dominio intracelular de p75 en respuesta a neurotrofinas (Frade, 2005; López-Sánchez et al., 2007a) en la inducción de la reactivación del ciclo celular (Frade, 2000), la generación de tetraploidía somática (Morillo et al., 2010; Morillo et al., 2012) y la apoptosis neuronal (Santos et al., 2012) durante el desarrollo embrionario y durante procesos neurodegenerativos.

3) Aspectos funcionales y patológicos de la tetraploidía neuronal
El sistema nervioso normal posee poblaciones de neuronas de proyección tetraploides en distintos tejidos (Morillo et al., 2010; López-Sánchez et al., 2011; López-Sánchez y Frade, 2013). Estas neuronas son funcionales (López-Sánchez y Frade, 2013). Estamos interesados en definir los mecanismos moleculares involucrados en su generación (Morillo et al., 2010; Morillo et al., 2012) y su mantenimiento posterior (Ovejero-Benito y Frade, 2013; 2015), así como su papel en la fisiología normal del sistema nervioso (Frade, 2010) y los posibles cambios epigenéticos que pueden operar en ellas (Patiño-Parrado et al., 2017).
En concreto, estamos interesados en:

• Caracterizar los mecanismos moleculares que inducen la tetraploidización somática en las neuronas adultas, centrando nuestro análisis en el factor de transcripción E2F4 y su posible fosforilación por p38MAPK. En este sentido, disponemos de una patente para utilizar formas mutantes de E2F4 como agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer.
• Estudiar los cambios morfológicos y funcionales en las neuronas que sufren el proceso de tetraploidización neuronal, incluyendo los mecanismos compensatorios de expresión génica en las neuronas tetraploides y posibles cambios epigenéticos en estas neuronas.
• Verificar la participación de la tetraploidización somática neuronal en las enfermedades neurodegenerativas, centrándonos principalmente en la enfermedad de Alzheimer. Este trabajo lo realizamos en el marco de la empresa Tetraneuron S.L., una spin-off de nuestro laboratorio. Por último, también nos interesa analizar la capacidad endógena de las neuronas para realizar el ciclo celular (Frade y Ovejero-Benito, 2015; Walton et al., 2019), y los efectos patofisiológicos de la hiperploidización neuronal (Barrio-Alonso et al., 2018).

Metodología más relevante:
Para llevar a cabo estas líneas de investigación se emplea un abordaje multidisciplinario consistente en el uso de técnicas de biología molecular, bioquímica, biología celular, inmunohistoquímica y citometría de flujo.

Citaciones del Grupo