Grupo de Neurodegeneración
Enfermedades neurodegenerativas y su tratamiento
Nuestro laboratorio está interesado en el estudio de las enfermedades neurodegenerativas, haciendo especial énfasis en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas, comprobando el mecanismo de acción bioquímico farmacológico de los distintos fármacos y sus correlatos funcionales. Nuestra aproximación es multidisciplinar ya que utilizamos técnicas farmacológicas, bioquímicas, de biología celular o histológicas, en ensayos con muestras post-mortem de pacientes, con modelos experimentales in vivo o con células en cultivo.
Líneas de investigación del laboratorio:
1. En el pasado hemos estado interesados en el estudio de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson (EP), en particular en la contribución de las alteraciones peptidérgicas. En la actualidad hemos estudiado nuevas moléculas de síntesis con potencial antiparkinsoniano; y la relación entre la entrada de la levodopa (LD) al cerebro y las respuestas antiparkinsoniana y discinética a corto plazo de la LD en enfermos de EP. Además hemos investigado las consecuencias del tratamiento de ratones con LD y la aparición de neuronas estriatales de tirosina hidroxilasa y el impacto de la delección de Nrf2, un factor de transcripción que es guardián de la homeostasis redox, sobre la muerte de neuronas dopaminérgicas y la inflamación (activación glial).
2. En cuanto a nuestras investigaciones y la enfermedad de Alzheimer (EA) hemos estudiado la toxicidad del β-amiloide (Aβ) tanto in vitro como in vivo, como modelos experimentales. Hemos investigado el estatus oxidativo cerebral en la EA en comparación con ratas inyectadas repetidamente con Aβ. Hemos demostrado que la modulación de la captación de glutamato en neuronas o astrocitos en cultivo es un mecanismo de supervivencia.
3. La modulación de la activación glial como diana terapéutica para enfermedades neurodegenerativas. Estamos investigando el potencial de los cannabinoides para disminuir la activación microglial tanto in vitro como in vivo, y la relevancia de este mecanismo en el contexto de la EA. De hecho los cannabinoides son agentes neuroprotectores y anti-inflamatorios.
4. Hemos empezado a utilizar neuroimagen in vivo para seguir la progresión de la enfermedad y los efectos de tratamientos. Esta estrategia incluye resonancia magnética de protones, espectroscopia in vivo y estudios de tomografía por emisión de positrones, utilizados en estudios longitudinales en ratones transgénicos para APP, como modelo de la condición neurológica.
Aportaciones científicas:
. Los derivados glicosilados de dopamina (DA) se comportan como profármacos: han demostrado ser estables en plasma, liberar DA cuando se incuban con extractos cerebrales e interaccionar con el transportador de glucosa-1 de forma relacionada con su estructura.
. Hemos demostrado marcadas alteraciones en la localización, expresión y funcionalidad de los receptores de cannabinoies en la EA. Es más los cannabinoides previenen la activación microglial y la neurodegneración inducidas por Aβ tanto in vitro como in vivo. El tratamiento oral prolongado o subcrónico con agonistas cannabinoides, incluyendo carentes de psicoactividad (JWH-133 y cannabidiol) contrarresta los déficits cognitivos, la menor actividad motora y el incremento en mediadores inflamatorios (TNF-α, IL-6, COX-2) en ratones Tg APP.
. Los cannabinoides disminuyen la generación de NO y citoquinas, promueven la migración microglial y disminuyen los niveles intracelulares de calcio tanto de forma dependiente como independiente de receptores de cannabinoides.
Aproximaciones experimentales:
- Ensayos bioquímicos: ensayos enzimáticos; ELISA; funcionalidad de transportadores; Western blotting.
- Ensayos farmacológicos: de fijación con radioligandos, acoplamiento a proteínas G.
- Estudios funcionales: comportamentales (actividad motora, ensayos de dolor, de aprendizaje y memoria)
- Cultivos primarios de células neurales y de líneas celulares: viabilidad, proliferación, generación de NO y citoquinas, migración, generación de especies reactivas de oxígeno
- Técnicas histológicas e inmunohistoquímicas.
- Lesiones estereotáxicas; administración intraventricular.
